文 / 张志刚，北京大学教授
最近的人大会议上，人大代表、山东省眼科医院院长史伟云提出，建议18~45岁符合手术条件的近视人群，进行激光角膜屈光手术，远离因长期佩戴隐形眼镜造成的角膜感染，减少近视度数加深，守护眼睛健康，引起热议。一是这个院长自己就带着眼镜，为啥他自己不做激光角膜手术？二是这个手术是免费的吗？确实，如果不看价格，飞秒激光角膜手术，无论是 LASIK 还是 SMILE，都是爱美的年轻人向往的视力矫正方式。
1飞秒激光 LASIK
二三十年前，LASIK 风靡世界。LASIK (laser-assisted in-situ keratomileusis eye surgery)，即激光原位角膜磨镶术，这里的激光，是发出紫外光的准分子激光，和飞秒激光无关。过程是用所谓板层刀将只有400-600 μm厚的角膜切口、掀开，然后用准分子激光对角膜进行修正，最后再将角膜盖上。整个过程需要十几分钟。据说准分子激光在雕刻的时候，会有一串轻响和一点烧灼的气味。看到这里，你是不是应该放下手机，好好保护一下眼睛？但是用板层刀切割角膜是个熟练工种。一不小心，可能会造成一些损伤，比如切得太深导致的圆锥角膜。
飞秒激光 + LASIK 是1990年代的事。密西根大学超快光科学中心 (CUOS) 一个研究生眼睛不小心被飞秒激光“扫了”一下，找当时是密西根大学医学院的住院医生 Ronald Kurtz 检查。Ronald Kurtz 问眼睛怎么伤的。那个研究生说是一种新研究出来的飞秒激光。他这才知道有飞秒激光这件事。Ronald Kurtz 医生检查后，惊讶地看到是视网膜上被打了一条细细的线，而周围的组织未受到影响，可以说是精准的飞秒加工。
这个事故给 Ronald Kurtz 启发，他开始和物理学家们研究激光与组织的相互作用。在1994年的一次会议上，Kurtz 遇到了加州大学 Irvin 分校的 Tibor Juhasz。Juhasz 多年一直在研究皮秒激光器做角膜膜瓣切割，但是切的质量难以满足制瓣的要求。俩人一拍即合，随即开始了用飞秒激光脉冲做膜瓣的研究。他们认识到，将飞秒激光红外光脉冲聚焦到组织上，通过所谓的光解离效应，可在分子水平分离组织而没有热量或冲击传导到周围组织。
好在 Juhasz 的导光系统都是现成的，于是他们立即着手用飞秒激光做实验。他们的实验证明，利用上述效应切割的膜瓣，可避免使用微型板层刀的风险，并提高了整个手术的安全性、精密性和正确性。激光束聚焦到角膜内预先编程设计好的深度和位置，每个激光脉冲形成一个微泡。随着激光的无痛前后移动，这些泡连在一起形成膜瓣，而对相邻的组织没有伤害。整个制瓣过程需要20-40 s。制瓣完成后，就可以掀开膜瓣，让准分子激光处理角膜。
图1显示用飞秒和皮秒脉冲切割的膜瓣的不同。用皮秒激光制瓣，因为脉冲宽，所需要的脉冲能量高，切割效果就很差，基本上不能用于治疗近视。图2为飞秒 LASIK 示意图。
图1 飞秒激光脉冲和皮秒激光脉冲切割的角膜膜瓣的显微图像。左图 (a) 中，右面的大圆片是掀开的角膜膜瓣，左面的小圆片是切出来的微透镜组织。这是后来 SMILE 手术的基础。右图 (b) 中，60 皮秒的脉冲切割的角膜基本上不成瓣
图2 飞秒 LASIK 示意图。飞秒激光脉冲切割出一个膜瓣，切口长约为 20 mm
他们立刻申请了专利，并在1997年成立了 Intralase 公司。在风投公司的帮助下，飞秒LASIK获得了美国食品药品监督管理局的批准，Intralase 公司于2004年走向市场，并当年盈利8400万美元。2007年，Intralase 公司被雅培（Abott）公司的医学光学部以8.08亿美元收购。10年后，强生公司（Johnson& Johnson） 又以43.25亿美元收购了雅培（Abott）公司的医学光学部。
我国在2010年前就已经引进了 Intralase的 Intralase FS 手术机。随后又引进了瑞士达芬奇公司的 Ziemer LDV。这两家公司的区别在于光斑大小和脉冲能量的大小。这影响的是所产生的气泡的大小，但是因为重复频率的不同，制瓣的速度都差不多，见图3。
图3 Intralase FS 和 Ziemer LDV 制瓣：Intralase FS 脉冲能量是微焦量级，所以气泡大；Ziemer LDV 的脉冲能量是数百纳焦耳量级，打出的气泡小。但是因为前者脉冲重复频率低，后者脉冲重复频率高，制瓣的速度没有很大差别
飞秒制瓣减轻了医生的负担，提高了制瓣的精确性和安全性，受到医生和患者的欢迎。但是因为需要制瓣和准分子磨镶两道工序，需要两台设备，中间还需要一定时间让气泡排出，膜瓣组织分离，有的患者甚至需要换床或换手术室，影响了手术的速度和便利性。
最初的手术有一些后遗症，比如干眼症，也有失败导致失明的例子，多数是因为早期手术不够规范，术前检查不够引起。现在医院加强了术前检查，干眼症和角膜过薄等不适合做角膜手术的患者就会规劝不要做手术，大大减少了后遗症和手术失败的发生。
但是，飞秒 LASIK 终归是要切开角膜，创伤面积大。愈合后，受到外力打击，可能会造成膜瓣移位甚至脱落。
为了解决这个问题，德国蔡司公司推出了所谓全飞秒角膜手术——SMILE。
2全飞秒角膜手术 SMILE
SMILE 是 Small Incision Lenticule Extraction“小切口微透镜提取”的缩写。顾名思义，是用飞秒激光按照设计好的图形，在角膜内切出一个微透镜，然后取出（图4）。因为角膜对激光是透明的，所以并不需要掀开膜瓣，只需要在角膜边缘切一个小于4 mm的切口，将微透镜取出。所以创伤小，相对安全。
图4 SMILE 示意图。(a) 飞秒激光在角膜中做微透镜并取出。(b) SMILE 切口长 < 4 mm
全飞秒好是好，可是也有局限性。
首先，对近视程度不太高的患者，全飞秒需要取出的微透镜太薄，因此就需要无端地加一层“等厚层”，等于白白切掉一层组织。
另外，LASIK 可以做部分远视和散光，全飞秒目前只能做近视。第三，LASIK 可以处理高阶像差，全飞秒不行，而且，全飞秒没准还会增加高阶像差。
再有，如果做完全飞秒还有残留视觉缺陷的话，也许要用另外的方法，例如 PRK（激光角膜表面磨镶术）来修复。
所以飞秒 LASIK 或者 SMILE，虽然能立竿见影且效果持久，但它也具有较高的风险，而且这个手术还受个人角膜条件限制，如果患者的角膜很薄，或者有干眼症等其他疾病，上面的疗法可能就不太适合了。
既然全飞秒也不是十全十美，有没有更好的办法呢？这时，Sinisa Vukelic 和 Chao Wang发明的技术应运而生。这就是飞秒“交联术”。
3飞秒交联术
2018年，哥伦比亚大学的 Sinisa Vukelic和 Chao Wang 等人，在近视的无创治疗上取得革命性进展。他们采用高重复频率飞秒激光，在不破坏角膜的情况下，选择性地改变角膜特定部位的曲率，实现真正意义上的非侵入性无创永久矫正近视患者视力的目的。
飞秒交联原理见图5，将只有纳焦耳能量的飞秒脉冲，照射到角膜区域。里面的水分子在激光脉冲作用下会电离，产生活性氧簇。活性氧与角膜里面的胶原蛋白发生反应，形成新的化学键或化学交联。只是还需要一个设计好的模板，压住眼睛几个小时，使角膜重新塑形，就这样改变了角膜的结构和形状，从而改变了角膜的曲率，而不用切开角膜、不削角膜、也不用激光气化角膜。
图5 飞秒交联术示意图 (1) 飞秒激光电离角膜中的水分子 (2) 电离场产生活性氧簇，形成交联 (3) 交联形成的生物变化导致角膜曲率的变化
这种技术还在试验中，还没有进入临床。需要解决的主要问题是，制作什么样的图形才能精确矫正视力，以及有没有反弹。
4从近视到白内障手术
飞秒激光辅助白内障手术 Femtosecond Laser Assisted cataract surgery (FLACS)，主要是白内障撕囊和晶状体切割。白内障是一种和年龄相关的疾病，也与遗传、局部营养障碍、外伤、中毒、辐射等有关，晶状体混浊变成白色不透明。
飞秒激光白内障手术有这样几个步骤（如图6）：飞秒激光在晶状体边缘制作切口；飞秒激光在包裹晶状体的一层囊膜上切出一个圆孔，医生从角膜切口处取出这个圆形囊膜；飞秒激光将晶状体切割成小块，然后进行超声乳化。后面的过程与人工治疗白内障无异，即清理前囊袋和置换人工晶状体。整个过程由影像实时监控，10分钟左右即可完成手术，降低了手术创伤，术后恢复得更快。患者在手术后获得更清晰、舒适的视觉质量。
图6 飞秒激光辅助白内障手术的过程
飞秒激光白内障手术中关键的步骤是撕囊。飞秒撕囊与手工撕囊的区别可以参考图7。飞秒撕囊就是用飞秒激光在囊膜上打一串孔，方便医生从切口处将囊膜取出；而手工撕囊是医生用镊子夹住囊膜转一圈，将囊膜撕成一个圆孔。圆孔的大小和边缘的光滑程度与医生的熟练程度有关。
图7 飞秒激光撕囊和传统的手工撕囊的比较
这个手术的提出，还要归功于 Kurtz。他把IntraLase 卖给雅培后，并没有停止研究。他把精力转向白内障手术。2007年他成立了 LenSx 公司，主攻飞秒激光辅助治疗白内障。2008年就通过了美国食品药品管理局的认证。2010年，LenSx 被总部在瑞士眼科大手仪器公司 Alcon（爱尔康）收购。
5对激光器的要求
眼科学正面临一场将彻底改变眼科学的面貌的革命。这个革命是被飞秒激光器引导、指导和触发的。新一代的飞秒激光器具有更高的重复频率，给医生以更高的精度、控制和安全，以及减少激光手术上的时间花费。飞秒激光的精密性不仅帮助制作严格尺寸、形状和深度的膜瓣，也同样引起了角膜的其他手术的革命，已经用在了插入角膜内环片，处理圆锥角膜和角膜膨胀，还用在角膜移植上。
飞秒激光引起的革命已经波及到眼科学几乎所有领域，包括飞秒激光处理白内障这个眼科手术的核心。从撕囊到核心部分的软化和切割，以及边缘切口，每一件都可能用飞秒激光器来做。
但是从激光器研究者的角度来看，做角膜手术用的激光器，实在是太简单了。例如 Intralase FS 的脉冲重复率是60 kHz( 后来升级为150 kHz)，脉冲能量几个焦耳。瑞士达芬奇 Ziemer LDV 的脉冲重复率是1 MHz（兆赫兹），脉冲能量 >100 nJ。而飞秒交联所需要的，仅仅是一个普通的几百毫瓦输出的飞秒激光振荡器。这些激光器的指标并不惊人。
当然，做白内障撕囊手术，需要的脉冲能量要高一些，在10 J以上。人们不禁会问，这样的激光器，难道国内不能生产吗？
当然不是。这种指标的激光器，国内能做的公司并不少见。问题是，仅有激光器就可以了吗？飞秒激光手术靠的不仅仅是激光器，甚至主要不是激光器，而是图形软件、导光系统、聚焦参数、角膜直径、角膜修正需要的参数等。特别是扫描方式，都已经被外国公司注册专利。既然这种激光手术器械都被外国公司垄断，国家计划有没有支持这个方面的科研呢？
应该说有过，是含在一个大项目群中。但是因种种原因，没有做成。
那再立项呢？那要看研发的重点是什么。国家项目支持的重点，是那些直接危害人民群众健康的疾病的治疗项目。例如和近视比，白内障的危害显然大于近视，因为白内障影响人的自主生活能力。而近视，则有眼镜这样的廉价而可靠的矫正工具。在国外，Intralase 和 LenSx 这样的公司，也是靠风险投资的支持才发展起来的。所以，如果仅仅把角膜手术器械研发的重点放在近视治疗上，结果可想而知。但如果换一个角度，把研发重点放在白内障治疗和角膜移植上，情况是不是就不一样了呢？
